作者：赵龙吟 游雪甫  娄人慧 张伟新 王跃明 陈慧贞

【摘要】  目的  评价不同配比头孢他啶/三唑巴坦(CAZ/TAZ)的体外抗菌活性。方法  采用琼脂平皿二倍稀释法测定不同配比CAZ/TAZ对812株临床分离致病菌的MIC。结果  不同配比CAZ/TAZ(1：1、2：1、4：1、8：1)对812株临床分离菌均有广谱抗菌作用， CAZ/TAZ 1：1、2：1、4：1的抗菌活性相近， 稍强于CAZ/TAZ 8：1。不同配比CAZ/TAZ对产β-内酰胺酶的金葡菌、表葡菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、醋酸钙不动杆菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、粘质沙雷氏菌，以及产ESBLs大肠埃希菌、肺炎克雷白杆菌、醋酸钙不动杆菌的抗菌活性比CAZ强2～8倍， 但对产酶的铜绿假单胞菌的抗菌活性与CAZ相近。CAZ/TAZ对不产β-内酰胺酶的金葡菌、表葡菌、铜绿假单胞菌、化脓链球菌、肺炎链球菌的抗菌活性与CAZ相近。CAZ/TAZ对MRSA、MRSE、粪肠球菌的抗菌活性差。结论  不同配比CAZ/TAZ均有较强的体外抗菌活性，CAZ/TAZ 1：1、 2：1、4：1的抗菌活性相近，稍优于CAZ/TAZ 8：1，TAZ增强了CAZ抗产β-内酰胺酶细菌的活性。
   
    【关键词】  头孢他啶/三唑巴坦  头孢他啶  三唑巴坦  最低抑菌浓度
   
    In vitro antibacterial activities of ceftazidime/tazobactam
    
        
    【Abstract】  Objective  To evaluate the in vitro antibacterial activities of ceftazidime/tazobactam(CAZ/TAZ) 1：1，2：1，4：1 and 8：1.Methods  The minimal inhibitory concentrations (MICs) of  CAZ/TAZ against 812 clinical isolates of bacteria were tested by standard agar dilution method.Results  CAZ/TAZ 1：1，2：1，4：1 and 8：1 had broad antibacterial activities against 812 clinical isolates， and the activities of CAZ/TAZ 1：1、2：1 and 4：1 were similar but a little stronger than those of CAZ/TAZ 8：1. The antibacterial activities of CAZ/TAZ 1：1，2：1，4：1 and 8：1 against β-lactamase-producing S. aureus， S. epidermidis， E. coli， K. pneumoniae， A. calcoacetius， E. cloacae， E. aerogenes， S. marcescens， and ESBLs-producing E. coli， K. pneumoniae， A. calcoacetius were 2～8 stronger than those of CAZ. Its antibacterial activity against β-lactamase-producing Ps.aeruginosa was similar to that of CAZ. The antibacterial activities of CAZ/TAZ 1：1，2：1，4：1 and 8：1 against non-β-lactamase-producing S. aureus， S. epidermilis， Ps. aeruginosa， S. pyogenes and S. pneumoniae were similar to those of CAZ. CAZ/TAZ 1：1，2：1，4：1 and 8：1 showed low antibacterial activities against MRSA， MRSE and E.faecalis.Conclusion  Ceftazidime/tazobactam 1：1，2：1，4：1 and 8：1 had relatively high in vitro antibacterial activities， and tazobactam enhanced the antibacterial activity of ceftazidime against β-lactamase-producing strains. The activities of CAZ/TAZ 1：1、2：1 and 4：1 were similar but a little stronger than those of CAZ/TAZ 8：1.
   
    【Key words】  ceftazidime/tazobactam  ceftazidime  tazobactam  MIC
   
    三唑巴坦(他唑巴坦，Tazobactam， TAZ)为新型β-内酰胺酶抑制剂，在舒巴坦(Sulbactam， SBT)基础上增加了一个三氮唑环， 是舒巴坦的衍生物，具有广谱抑酶活性，对各种细菌产生的酶均有很强的抑制作用［1］，这与三唑巴坦可形成稳定的瞬时中间产物（transient intermediate）有关［2］。头孢他啶(Ceftazidime， CAZ)为第三代头孢菌素，抗菌谱广，抗菌作用强，对金葡菌、化脓链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌等均有较强抗菌作用，并且头孢他啶是头孢类中唯一一个对假单孢类细菌有活性的抗生素［3］。为评价不同配比CAZ/TAZ和CAZ的抗菌活性，我们进行了体外抗菌活性研究。
   
    1  材料与方法
   
    1.1   药物及其配制  头孢他啶(Ceftazidime， CAZ)批号030113，含量88.4%，珠海区丽珠合成制药有限公司产品；三唑巴钠(他唑巴坦钠，Tazobactam，TAZ)批号03020016，含量92.4%，山东齐鲁制药有限公司产品；头孢哌酮(Cefoperazone，CPZ)批号31810610， 含量93.5%， 珠海联邦制药有限公司产品；舒巴坦钠(Sulbactam， SBT)批号31330103，含量91.6%，珠海联邦制药有限公司产品；均由哈尔滨星火药物研究院提供。哌拉西林(Piperacillin， PIPC)批号0419—9502，含量91.3%，头孢噻肟(Cefotaxime，CTX)批号130483-200102，含量90.6%，头孢他啶(Ceftazidime， CAZ)批号0484-9901，含量84.9%，克拉维酸(Clavulanic acid， CVA)批号429-9301，含量92.0%，苯唑西林(Oxacillin)批号0482-9901，含量90.4%，均为中国药品生物制品检定所标准品。药物配制时按实际活性药物计算。Nitrocefin纸片为美国DIFCO公司产品。
   
    1.2  培养基和试剂  MH肉汤(Mueller-Hinton Broth)培养基、脑心浸液(Brain Heart Infusion)培养基均为美国DIFCO公司产品；MH琼脂培养基、营养肉汤和小牛血清由中国药品生物制品检定所购进。
    
    1.3  细菌  试验菌株为实验室保存典型菌种及2002～2003年从北京地区医院收集的12种812株临床分离菌，革兰阳性菌有：金葡菌148株(MSSA66株、MRSA82株、产β-内酰胺酶金葡菌141株、不产β-内酰胺酶金葡菌7株)、表葡菌110株(MSSE15株、MRSE92株、产β-内酰胺酶表葡菌69株、不产β-内酰胺酶表葡菌38株)、化脓链球菌37株(不产酶)、肺炎链球菌37株(不产酶)和粪肠球菌37株(不产酶)；革兰阴性菌有：大肠埃希菌111株(均产酶，产ESBLs大肠埃希菌17株、不产ESBLs大肠埃希菌94株)、肺炎克雷伯杆菌110株(均产酶，产ESBLs肺炎克雷伯杆菌39株、不产ESBLs肺炎克雷伯杆菌71株)、醋酸钙不动杆菌74株(均产酶，产ESBLs醋酸钙不动杆菌10株、不产ESBLs醋酸钙不动杆菌64株)、铜绿假单胞菌74株(产β-内酰胺酶铜绿假单胞菌65株、不产β-内酰胺酶铜绿假单胞菌9株)、阴沟肠杆菌19株(均产酶)、产气肠杆菌18株(均产酶)和粘质沙雷氏菌37株(均产酶)。合计产β-内酰胺酶细菌644株。
   
    选用金葡菌ATCC29213、肺炎链球菌ATCC49619、粪肠球菌ATCC29212、大肠埃希菌ATCC25922、ATCC35218、铜绿假单胞菌ATCC27853作为质控菌，质控菌MIC均在NCCLS规定范围内［４，５］。
   
    细菌β-内酰胺酶(β-lactamase)用Nitrocefin纸片测定，大肠埃希菌和肺炎克雷白杆菌超广谱酶(Extend-spectrum β-lactamases， ESBLs)用头孢噻肟、头孢噻肟/克拉维酸和头孢他啶、头孢他啶/克拉维酸测定， 耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐甲氧西林表葡菌(MRSE)用苯唑青霉素(Oxacillin)测定，具体方法均按照NCCLS规定要求进行［4，5］。醋酸钙不动杆菌ESBLs测定参照大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌方法进行。
   
    1.4  仪器  多点接种器(Multipoint inoculator A400)为英国DENLEY公司产品；自动分装器(Automatic dispensor)为美国OXFORD公司产品；二氧化碳培养箱为美国FORMA公司产品；超低温(-80℃)冰箱为日本SANYO公司产品。广州仪科实验室技术公司IKA(r) MS2型液体涡漩混合器。
   
    1.5  最低抑菌浓度(MIC)测定  参照NCCLS2003标准［4，5］， 采用平皿琼脂二倍稀释法和Denlay多点接种器(Multipoint Inoculator A400)进行药敏实验，试验菌用营养肉汤及脑心浸液增菌；药物用MH肉汤二倍稀释成各种所需浓度，分别加适量到平皿中，MH琼脂培养基溶化后定量注入含药液平皿内混匀， 药物的终浓度分别为 0.03……128mg/L， 肺炎链球菌、化脓链球菌和粪肠球菌的培养基内含5%脱纤维的羊血，接种试验菌(接种量约为104CFU/点)后置35℃恒温培养18h(肺炎链球菌培养24h、化脓链球菌置5%CO2培养箱培养24h)后观察结果，无菌生长的平皿中所含药物最小的浓度即为最低抑菌浓度(MIC)。
   
    2  结果
   
    不同配比CAZ/TAZ(1：1、2：1、4：1、8：1)对812株临床分离致病菌的MIC测定结果见表1。结果表明，不同配比CAZ/TAZ对812株临床分离菌均有广谱抗菌作用，CAZ/TAZ 1：1、2：1、4：1的抗菌活性相近， 稍强于CAZ/TAZ 8：1。
   
    表1  CAZ/TAZ及其对照药对812株临床分离菌的MIC测定  (mg/L)

菌名(株数)   药物   MIC范围   MIC50   MIC90

产酶金葡菌(141)   CAZ/TAZ 1:1   0.5～>128   16   >128

   CAZ/TAZ 2:1   4～>128   16   >128

   CAZ/TAZ 4:1   1～>128   16   >128

   CAZ/TAZ 8:1   1～>128   32   >128

   CAZ   1～>128   128   >128

   TAZ   1～>128   >128   >128

   PIPC/TAZ   0.5～>128   32   >128

   CPZ/SBT   0.125～>128   16   >128

不产酶金葡菌(7)   CAZ/TAZ 1:1   4～>128   8   128

   CAZ/TAZ 2:1   2～>128   8   >128

   CAZ/TAZ 4:1   4～>128   8   >128

   CAZ/TAZ 8:1   4～>128   8   >128

   CAZ   4～>128   8   >128

   TAZ   32～>128   64   >128

菌名(株数)   药物   MIC范围   MIC50   MIC90

   PIPC/TAZ   4～128   8   64

   CPZ/SBT   1～32   2   32

MRSA(82)   CAZ/TAZ 1:1   4～128   64   >128

   CAZ/TAZ 2:1   4～128   64   >128

   CAZ/TAZ 4:1   4～128   128   >128

   CAZ/TAZ 8:1   4～128   >128   >128

   CAZ   8～128   >128   >128

   TAZ   32～128   >128   >128

   PIPC/TAZ   4～128   128   >128

   CPZ/SBT   0.125～128   >128   >128

MSSA(66)   CAZ/TAZ 1:1   0.5～128   8   128

   CAZ/TAZ 2:1   2～128   8   >128

   CAZ/TAZ 4:1   1～128   8   >128

   CAZ/TAZ 8:1   1～128   8   >128

   CAZ   1～128   8   >128

   TAZ   32～128   128   >128

   PIPC/TAZ   0.5～128   8   32

   CPZ/SBT   0.5～32   2   2

产酶表葡菌(69)   CAZ/TAZ 1:1   4～>128   64   >128

   CAZ/TAZ 2:1   8～>128   64   >128

   CAZ/TAZ 4:1   8～>128   64   >128

   CAZ/TAZ 8:1   8～>128   128   >128

   CAZ   8～>128   >128   >128

   TAZ   16～>128   >128   >128

   PIPC/TAZ   1～>128   64   >128

   CPZ/SBT   1～>128   32   >128

不产酶表葡菌(38)   CAZ/TAZ 1:1   4～>128   8   64

   CAZ/TAZ 2:1   4～>128   16   64

   CAZ/TAZ 4:1   4～>128   16   64

   CAZ/TAZ 8:1   8～>128   16   64

   CAZ   4～>128   16   128

   TAZ   16～>128   128   >128

   PIPC/TAZ   0.5～>128   2   16

   CPZ/SBTP   0.5～>128   2  

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